Ashitaka, der junge Prinz eines Emishi-Stammes, wird bei der erfolgreichen Verteidigung seines Dorfes gegen den Angriff eines zum Dämon gewordenen Keilers von einem tödlichen Fluch befallen. Auf der Suche nach Heilung reist er weit in den Westen und gelangt schließlich in die Heimat des Keilers Nago, eines ehemaligen Beschützers des Waldes. Er gerät zwischen die Fronten eines Krieges zwischen den Arbeitern einer Eisenhütte, die den Wald abholzen und Metalle abbauen, und den Tiergöttern und Tieren des Waldes, die ihr Territorium verteidigen.

Dabei trifft Ashitaka auf das bei den Wölfen lebende Mädchen San (Prinzessin Mononoke), die auf der Seite der Tiere kämpft. Ihre Gegnerin ist die machthungrige Herrin Eboshi vom Klan der Tatara, die die Bewohner der Eisenhütte vor den Angriffen der Tiere und Tiergötter schützen will. Sie versucht, mit den in den Eisenwerken hergestellten Feuerwaffen den Fürsten Asano zu besiegen und ihren Einflussbereich auszuweiten. Ashitaka versucht, zwischen den Parteien zu vermitteln und Eboshi daran zu hindern, den Waldgott zu töten, dessen Kopf sie dem Tennō bringen soll. Der Kopf des Waldgottes soll Gerüchten zufolge Unsterblichkeit verleihen. Der Tennō bietet Eboshis Stadt im Gegenzug Schutz vor den ständigen Angriffen der benachbarten Daimyō. Während eines nächtlichen Überfalls von San wird Ashitaka durch den Schuss einer Dorfbewohnerin tödlich verwundet und von San zum See des Waldgottes gebracht, der ihm zwar das Leben rettet, allerdings nicht von seinem Fluch befreit.